撰文 | 十一月

细胞焦亡（Pyroptosis）是由炎症小体和下游的效应因子gasdermin D（GSDMD）所介导的【1,2】。在被炎性小体相关半胱天冬酶（Inflammasome-associated caspases）裂解后，GSDMD的N端结构域形成促进细胞溶解的膜孔。有许多蛋白质促进GSDMD的切割，但目前尚不清楚哪种蛋白质是GSDMD分裂后形成膜孔所必需的。

为了揭开这一问题的答案，2021年7月20日，美国波士顿儿童医院和哈佛医学院Jonathan C. Kagan研究组与Charles L. Evavold（第一作者）合作发文题为Control of gasdermin D oligomerization and pyroptosis by the Ragulator-Rag-mTORC1 pathway，通过正向遗传学筛选鉴定发现了Ragulator-Rag-mTORC1信号通路调节GSDMD寡聚化以及参与细胞焦亡的具体分子机制。

目前为止，有两种已知的机制解释了GSDMD膜孔形成和炎症反应。第一种机制涉及炎症小体的作用，炎症小体是超分子组织中心，作为caspase-1激活的亚细胞位点【3】。caspase-1是静止细胞中的一种休眠酶。在感染或细胞稳态被选择性破坏时，炎症小体在细胞质中组装，招募和激活caspase-1。caspase-1将GSDMD切割形成两个片段，N端片段聚合并插入质膜，形成内径10-20nm的孔隙【4】。第二种诱导焦亡的方法是通过小鼠caspase-11或人类caspase-4和caspase-5的作用。这些caspases的催化活性不是通过招募到炎性小体进行激活的，而是通过与细胞脂多糖（Lipopolysaccharides，LPS）相结合而激发的。与LPS结合后，活化后的caspase-11以类似于caspase-1的方式切割GSDMD，导致孔隙形成和焦亡的发生【5】。尽管GSDMD在焦亡中具有重要作用，但调节其活性机制的研究主要集中对其在影响其切割的上游因子上。但是在GSDMD切割后，是否存在促进质膜孔形成的因素尚不清楚。